Como a COVID-19 causa a perda do olfato: Células de suporte olfativo, não neurônios, são vulneráveis à nova infecção pelo coronavírus
Como a COVID-19 causa a Perda do Olfato?
A perda temporária do olfato, ou anosmia, é o principal sintoma neurológico e um dos primeiros e mais comumente relatados indicadores da COVID-19. Estudos sugerem que ela prediz melhor a doença do que outros sintomas bem conhecidos, como febre e tosse, mas os mecanismos subjacentes à perda do olfato em pacientes com COVID-19 não têm sido claros.
Agora, uma equipe internacional de pesquisadores liderada por neurocientistas da Faculdade de Medicina de Harvard identificou os tipos de células olfativas na cavidade nasal superior mais vulneráveis à infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19.
Surpreendentemente, os neurônios sensoriais que detectam e transmitem o olfato para o cérebro não estão entre os tipos de células vulneráveis.
Relatando no Science Advances em 24 de julho, a equipe de pesquisa descobriu que os neurônios sensoriais olfativos não expressam o gene que codifica a proteína receptora ACE2, que o SARS-CoV-2 utiliza para entrar em células humanas. Em vez disso, o ACE2 é expresso em células que fornecem suporte metabólico e estrutural aos neurônios sensoriais olfativos, assim como a certas populações de células-tronco e células de vasos sanguíneos.
Infecção de tipos de células
Os resultados sugerem que a infecção de tipos de células não neuronais pode ser responsável pela anosmia em pacientes com COVID-19 e ajudar a informar os esforços para compreender melhor a progressão da doença.
Nossas descobertas indicam que o novo coronavírus muda o olfato em pacientes não infectando diretamente neurônios, mas afetando a função das células de suporte
“Nossas descobertas indicam que o novo coronavírus muda o olfato em pacientes não infectando diretamente neurônios, mas afetando a função das células de suporte”, disse Sandeep Robert Datta, professor associado de neurobiologia no Instituto Blavatnik do HMS.
Isto implica que, na maioria dos casos, a infecção pelo SARS-CoV-2 não é susceptível de danificar permanentemente os circuitos neurais olfativos e levar a anosmia persistente, acrescentou Datta, uma condição que está associada a uma variedade de problemas de saúde mental e social, particularmente depressão e ansiedade.
Eu acho que é uma boa notícia, porque uma vez que a infecção se dissipa, os neurônios olfativos não parecem precisar ser substituídos ou reconstruídos a partir do zero
“Eu acho que é uma boa notícia, porque uma vez que a infecção se dissipa, os neurônios olfativos não parecem precisar ser substituídos ou reconstruídos a partir do zero”, disse ele. “Mas precisamos de mais dados e uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes para confirmar esta conclusão”.
Maioria dos pacientes da COVID-19
A maioria dos pacientes da COVID-19 experimenta algum nível de anosmia, na maioria das vezes temporária. As análises dos registros eletrônicos de saúde indicam que os pacientes com COVID-19 têm 27 vezes mais probabilidade de ter perda de cheiro, mas têm apenas cerca de 2,2 a 2,6 vezes mais probabilidade de ter febre, tosse ou dificuldade respiratória, em comparação com os pacientes sem COVID-19.
Alguns estudos têm sugerido que a anosmia na COVID-19 difere da anosmia causada por outras infecções virais, inclusive por outros coronavírus.
Por exemplo, pacientes com COVID-19 normalmente recuperam seu olfato ao longo de semanas – muito mais rápido do que os meses que podem levar para se recuperar da anosmia causada por um subconjunto de infecções virais conhecidas por danificar diretamente os neurônios sensoriais olfativos. Além disso, muitos vírus causam perda temporária do olfato ao desencadear problemas respiratórios superiores, como nariz entupido. Alguns pacientes da COVID-19, entretanto, sofrem de anosmia sem qualquer obstrução nasal.
Vulnerabilidade perceptível
No estudo atual, a Datta e colegas se propuseram a entender melhor como o olfato é alterado em pacientes com COVID-19, identificando os tipos celulares mais vulneráveis à infecção pelo SARS-CoV-2.
Eles começaram analisando conjuntos de dados existentes de seqüenciamento de células únicas que no total catalogavam os genes expressos por centenas de milhares de células individuais nas cavidades nasais superiores de humanos, camundongos e primatas não humanos.
A equipe concentrou-se no gene ACE2, amplamente encontrado nas células do trato respiratório humano, que codifica a principal proteína receptora que o SARS-CoV-2 visa para obter a entrada em células humanas. Eles também analisaram outro gene, o TMPRSS2, que codifica uma enzima considerada importante para a entrada da SRA-CoV-2 na célula.
As análises revelaram que tanto o ACE2 quanto o TMPRSS2 são expressos pelas células no epitélio olfativo – um tecido especializado no teto da cavidade nasal responsável pela detecção de odores que abriga neurônios sensoriais olfativos e uma variedade de células de suporte.
Nenhum dos genes, entretanto, foi expresso por neurônios sensoriais olfativos. Em contraste, esses neurônios expressaram genes associados com a capacidade de outros coronavírus de entrar nas células.
Os pesquisadores descobriram que dois tipos celulares específicos no epitélio olfativo expressavam ACE2 em níveis similares aos observados nas células do trato respiratório inferior, os alvos mais comuns do SRA-CoV-2, sugerindo uma vulnerabilidade à infecção.
Estes incluem células sustentaculares, que se envolvem em torno de neurônios sensoriais e são consideradas como fornecendo suporte estrutural e metabólico, e células basais, que atuam como células-tronco que regeneram o epitélio olfativo após o dano. A presença de proteínas codificadas por ambos os genes nestas células foi confirmada por imunossintéticos.
Os dados e colegas também analisaram a expressão gênica em quase 50.000 células individuais no bulbo olfativo do rato, a estrutura no cérebro que recebe sinais de neurônios sensoriais olfativos e é responsável pelo processamento inicial do odor.
Os neurônios no bulbo olfativo não expressaram o ACE2. O gene e a proteína associada estavam presentes apenas nas células dos vasos sanguíneos, particularmente nos pericíticos, que estão envolvidos na regulação da pressão arterial, manutenção da barreira hemato-encefálica e respostas inflamatórias. Nenhum tipo de célula no bulbo olfativo expressava o gene TMPRSS2.
Dica de perda de odor
Juntos, esses dados sugerem que os anosmia relacionados à COVID-19 podem surgir de uma perda temporária da função das células de suporte no epitélio olfativo, o que indiretamente causa mudanças nos neurônios sensoriais olfativos, disseram os autores.
“No entanto, ainda não entendemos completamente o que são essas mudanças”, disse Datta. “As células sustentativas têm sido em grande parte ignoradas, e parece que precisamos prestar atenção a elas, de forma semelhante a como temos uma crescente apreciação do papel crítico que as células gliais desempenham no cérebro”.
As descobertas também oferecem pistas intrigantes sobre questões neurológicas associadas à COVID-19. As observações são consistentes com hipóteses de que o SARS-CoV-2 não infecta diretamente os neurônios, mas pode, ao contrário, interferir na função cerebral, afetando as células vasculares no sistema nervoso, disseram os autores. Isto requer investigação adicional para verificar, eles acrescentaram.
Os resultados do estudo agora ajudam a acelerar os esforços para compreender melhor a perda do olfato em pacientes com COVID-19, o que por sua vez poderia levar a tratamentos para a anosmia e ao desenvolvimento de diagnósticos melhorados baseados no olfato para a doença.
“A anosmia parece ser um fenômeno curioso, mas pode ser devastador para a pequena fração de pessoas nas quais ela é persistente”, disse Datta. “Pode ter sérias conseqüências psicológicas e pode ser um grande problema de saúde pública se tivermos uma população crescente com perda permanente do olfato”.
A equipe também espera que os dados possam ajudar a abrir caminho para perguntas sobre a progressão da doença, tais como se o nariz atua como um reservatório para o SARS-CoV-2. Tais esforços exigirão estudos em instalações que permitam experiências com coronavírus vivos e análises de dados de autópsias humanas, disseram os autores, que ainda são difíceis de serem obtidas. Entretanto, o espírito colaborativo da pesquisa científica da era pandêmica exige otimismo.
Iniciamos este trabalho porque meu laboratório tinha alguns conjuntos de dados prontos para analisar quando a pandemia foi atingida, e publicamos uma pré-impressão inicial”, disse Datta. “O que aconteceu depois disso foi incrível, pesquisadores em todo o mundo se ofereceram para compartilhar e fundir seus dados conosco em uma espécie de consórcio global improvisado”. Esta foi uma verdadeira conquista de colaboração
“Iniciamos este trabalho porque meu laboratório tinha alguns conjuntos de dados prontos para analisar quando a pandemia foi atingida, e publicamos uma pré-impressão inicial”, disse Datta. “O que aconteceu depois disso foi incrível, pesquisadores em todo o mundo se ofereceram para compartilhar e fundir seus dados conosco em uma espécie de consórcio global improvisado”. Esta foi uma verdadeira conquista de colaboração”.
Os primeiros autores do estudo são David Brann, Tatsuya Tsukahara e Caleb Weinreb. Outros autores incluem Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb e John Ngai.
O estudo foi apoiado por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios RO11DC016222 e U19 NS112953) e da Simons Collaboration on the Global Brain. Informações adicionais sobre financiamento podem ser encontradas no texto completo do documento.
DOI: 10.1126/sciadv.abc1564
